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第一章　药品与药品质量标准

第一节　药物与药物制剂

一、药物与药物命名

（一）药物的来源与分类

药物是指可以影响、改变或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的物质。

药品是指可供药用的产品。根据《中华人民共和国药品管理法》第二条定义“药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质。包括化学药、中药和生物制品等。”

1.化学药

化学药是指通过化学合成的方式得到的小分子的有机或无机化合物。这些化合物都具有明确的化学结构和明确的药理作用。

化学药还包括从天然产物中提取得到的有效单体化合物，或通过发酵的方式得到的抗生素以及通过半合成的方式得到的天然产物和半合成抗生素。2.中药中药是指以中国传统医药理论指导采集、炮制、制剂，说明作用机理，指导临床应用的药物。简而言之，中药就是指在中医理论指导下，用于预防、治疗、诊断疾病并具有康复与保健作用的物质。中药主要来源于天然药及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。3.生物制品

生物制品是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。

生物制品不同于一般医用药品，它是通过刺激机体免疫系统，产生免疫物质(如抗体)才发挥其功效，在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。

从药品的定义和分类可以看出，药品具有以下几种特性：(1)结构的复杂性

药品包括化学结构明确的小分子化合物和结构不确定的大分子化合物。其中，化学合成药物和来自天然产物活性成分的药物通常为小分子化合物，天然药物(中药)和生物技术药物则大多是结构不确定的混合物。

(2)医用专属性

药品不是一种独立的商品，它与医学紧密结合，相辅相成。患者只有通过医生的检查诊断，并在医生与执业药师的指导下合理用药，才能达到防治疾病、保护健康的目的。(3)质量的严格性

药品直接关系到人们的身体健康甚至生命存亡，因此，其质量不得有半点马虎。我们必须确保药品的安全、有效、均一、稳定。药品质量还有其显著的特点，即不像其他商品一样，有质量等级之分，如优等品、一等品、二等品、合格品、残次品等，但都可以销售，而药品只有符合规定与不符合规定之分，而不符合规定的药品会给人的生命健康带来危害，甚至危及生命，是不允许进入市场销售的。因此，每一位药学工作者都必须牢牢树立药品质量观，守住药品质量的生命线。

（二）药品名称

每一种药物都有一个特定名称，通常有三种名称用来表达，分别为：药品通用名、化学名和商品名。

1.药品的通用名

药品通用名（genericname或 　　根据剂型作用快慢，分为速释、普通和缓控释制剂等。这种分类方法能直接反映用药后药物起效的快慢和作用持续时间的长短，因而有利于合理用药。但该法无法区分剂型之间的固有属性。如注射剂和片剂都可以设计成速释和缓释产品，但两种剂型的制备工艺截然不同。

　　

（三）药物剂型的重要性

1.药物剂型与给药途径

药物制成制剂应用于人体，在人体部位中有20余种给药途径，即口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等。药物剂型必须根据这些给药途径的特点来制备。如眼黏膜用药途径是以液体、半固体剂型最为方便，舌下给药则应以速释制剂为主。有些剂型可以多种途径给药，如溶液剂可通过胃肠道、皮肤、口腔、鼻腔、直肠等途径给药。总之，药物剂型必须与给药途径相适应。

2.药物剂型的重要性

一种药物可制成多种剂型，可用于多种给药途径，而一种药物可制成何种剂型主要由药物的性质及临床应用的需要等决定。良好的剂型可以发挥出良好的药效，剂型的重要性主要体现在以下几个方面：

（1）可改变药物的作用性质：如硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，具有镇静、解痉作用；又如依沙吖啶1%注射液用于中期引产，但0.1%～0.2%溶液局部涂敷有杀菌作用。

　　（2）可调节药物的作用速度：如注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效很快，常用于急救；丸剂、缓控释制剂、植入剂等属长效制剂。医生可按疾病治疗的需要选用不同作用速度的剂型。

　　（3）可降低（或消除）药物的不良反应：如氨茶碱治疗哮喘效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若改成栓剂则可消除这种不良反应；缓释与控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上降低某些药物的不良反应。

　　（4）可产生靶向作用：如静脉注射用脂质体是具有微粒结构的剂型，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物在肝、脾等器官浓集性分布，即在肝、脾等器官发挥疗效的药物剂型。

（5）可提高药物的稳定性：同种主药制成固体制剂的稳定性高于液体制剂，对于主药易发生降解的，可以考虑制成固体制剂。

（6）可影响疗效：固体剂型如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，药物晶型、药物粒子大小的不同，也可直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。

（四）药用辅料

药用辅料（excipients）系指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是除了活性成分以外，包含在药物制剂中的安全性方面已进行了合理评估的物质。药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂成型性、有效性、稳定性及安全性而加入处方中的除主药以外的一切药用物料的统称。

1.药用辅料的作用与应用原则

（1）药用辅料的作用：药物是决定制剂疗效的决定性因素，而药物剂型对药物的应用和疗效发挥有着关键性的作用。药用辅料是制剂生产中必不可少的重要组成部分，药用辅料的作用如下：

①赋型：辅料可将药物制成符合临床用药需要的制剂形态，如液体制剂中加入的溶剂，片剂中加入的稀释剂、黏合剂等。

②使制备过程顺利进行：如固体制剂中加入润滑剂以改善药物的粉体性质。

③提高药物稳定性：如抗氧剂可提高易氧化药物的化学稳定性等。

④提高药物疗效：如将胰酶制成肠溶衣片，不仅可使其免受胃酸破坏，还可保证其在肠道中充分发挥作用。

⑤降低药物不良反应：如以硬脂酸钠和虫蜡为基质制成的芸香草油肠溶滴丸，既可掩盖药物的不良臭味，也可避免对胃的刺激。

⑥调节药物作用：如胰蛋白酶在胰酶肠溶衣片中发挥助脂肪消化功效，而其注射液则可用于治疗胸腔积液、血栓性静脉炎和毒蛇咬伤。又如选用不同的辅料，可使制剂具有速释性、缓释性、靶向性、生物降解性等。

⑦增加病人用药的顺应性：如口服液体制剂中加入矫味剂，可改善药物的不良口味，提高患者用药顺应性。

（2）药用辅料的应用原则：

①满足制剂成型、有效、稳定、安全、方便要求的最低用量原则。即用量恰到好处，用量最少不仅可节约原料，降低成本，更重要的是可以减少剂量。

②无不良影响原则。即不降低药物疗效，不产生不良反应，不干扰制剂质量监控。

2.药用辅料的分类

药用辅料种类繁多，在不同剂型中作用与功能不同，可按来源、作用和用途、给药途径等进行分类。

　　（1）按来源分类：依据来源不同，药用辅料可分为天然物质、半合成物质和全合成物质。

　　（2）按功能和用途分类：依据功能和投影剂类型不同，药用辅料可以分为：

传统辅料：普通口服制剂生产调配中所使用的溶剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、助悬剂、乳化剂、润湿剂、填充剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料、增塑剂、pH调节剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、增稠剂、保湿剂等。

新型功能性辅料：缓、控释制剂和速释制剂中所用的释放调节剂，如骨架材料、包衣材料、阻滞剂等；开发微囊微球等新剂型、新系统、新制剂采用的优良新辅料。

　　（3）按给药途径分类：药用辅料可分为口服用、注射用、黏膜用、经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸入给药用和眼部给药用等。同一辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。

3.药用辅料的一般质量要求

药用辅料应符合以下质量要求：

①药用辅料必须符合药用要求，供注射剂用的应符合注射用质量要求。

②药用辅料应在使用途径和使用量下通过安全性评估，对人体无毒害作用，化学性质稳定，不易受温度、pH、光线、保存时间等影响；不与主药及其他辅料发生作用，不影响制剂的质量检验。

③药用辅料的安全性以及影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求。包括与生产工艺及安全性有关的常规试验（如性状、鉴别、检查、含量测定等）项目及影响制剂性能的功能性试验（如黏度等）。

④根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。

（五）药品的包装材料

1.药品包装的含义

药品的包装系指选用适当的材料或容器、利用包装技术对药物制剂的半成品或成品进行分（灌）、封、装、贴签等操作，为药品提供质量保护、签定商标与说明的一种加工过程的总称。药品包装按其在流通领域中的作用可分为内包装和外包装两大类。

（1）内包装

指直接与药品接触的包装（如安瓿、注射剂瓶、铝箔等）。内包装应能保证药品在生产、运输、贮存及使用过程中的质量，并便于医疗使用。药品内包装材料、容器的选择，应根据所选用药品内包装材料、容器的材质，经稳定性试验，考察其与药品的相容性。

（2）外包装

指内包装以外的包装，由里向外分为中包装和大包装。外包装应根据药品的特性选用不易破损的包装，以保证药品在过输、贮存、使用过程中的质量。

2.药品包装的作用

（1）保护功能：

药品在生产、运输、贮存与使用过程常经历较长时期，由于包装不当，可能使药品的物理性质或化学性质发生改变，使药品减效、失效、产生不良反应。保护功能主要包括以下两个方面：

①阻隔作用：视包装材质与包装方法不同，包装能保证容器内药物不穿透、不泄漏，也能阻隔外界的空气、光、水分、热、异物与微生物等与药品接触。

②缓冲作用：药品包装具有缓冲作用，可保护药品在运输、贮存过程中，免受各种外力的震动、冲击和挤压。

（2）方便应用：

药品包装应能方便患者及临床使用，能帮助医务工作者、患者科学、安全用药。

①标签、说明书与包装标志：标签是药品包装的重要组成部分，它是向公众科学而准确地介绍具体药品的基本内容和商品特性。药品说明书应包含有关药品的安全性、有效性等基本科学信息。包装标志是为了帮助患者识别药品而设的特殊标志。非处方药药品标签、使用说明书、内包装、外包装上必须印有非处方药专有标识。

②便于取用和分剂量：随着包装材料与包装技术的发展，药品包装呈多样化。如剂量化包装，方便患者使用，亦适合于药房发售药品；如旅行保健药盒，内装风油精、去痛片、黄连素等常用药；如冠心病急救药盒，内装硝酸甘油片、速效救心丸、麝香保心丸等。

（3）商品宣传

药品属于特殊商品，首先应重视其质量和应用；从商品性看，包装的科学化、现代化程度，一定程度上有助于显示药品的质量、生产水平，能给人以信任感、安全感，有助于营销宣传。

3.药品的包装材料的分类

药品的包装材料（药包材）可分别按使用方式、形状及材料组成进行分类。

　　（1）按使用方式分类

药包材可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类。Ⅰ类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器（如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶等）。Ⅱ类药包材指直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装用材料、容器（如玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）。Ⅲ类药包材指Ⅰ、Ⅱ类以外的其他可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器（如输液瓶铝盖、铝塑组合盖等）。

　　（2）按形状分类

药包材可分为容器（如塑料滴眼剂瓶）、片材（如药用聚氯乙烯硬片）、袋（如药用复合膜袋）、塞（如丁基橡胶输液瓶塞等）、盖（如口服液瓶撕拉铝盖）等。

　　（3）按材料组成分类

药包材可分为金属、玻璃、塑料（热塑性、热固性高分子化合物）、橡胶（热固性高分子化合物）及上述成分的组合（如铝塑组合盖、药品包装用复合膜）等。

4.药品的包装材料的质量要求

根据药品的包装材料的特性，药品的包装材料的标准主要包含以下项目。

（1）材料的确认（鉴别）

主要确认材料的特性、防止掺杂、确认材料来源的一致性。

（2）材料的化学性能检查

检查材料在各种溶剂（水、乙醇和正己烷）中浸出物（主要检查有害物质、低分子量物质、未反应物、制作时带入物质、添加剂等）、还原性物质、重金属、蒸发残渣、pH、紫外吸收度等；检查材料中特定的物质，如聚氯乙烯硬片中氯乙烯单体、聚丙烯输液瓶中催化剂、复合材料中溶剂残留；检查材料加工时的添加物，如橡胶中硫化物、聚氯乙烯膜中增塑剂（邻苯二甲酸二辛酯）、聚丙烯输液瓶中抗氧剂等。

（3）材料、容器的使用性能检查

容器需检查密封性、水蒸气透过量、抗跌落性、滴出量（适用于有定量功能的容器）等；片材需检查水蒸气透过量、抗拉强度、延伸率；如该材料、容器需组合使用需检查热封强度、扭力、组合部位的尺寸等。

（4）材料、容器的生物安全检查

①微生物限度：根据该材料、容器被用于何种剂型，测定各种类微生物的量；

②安全性：据该材料、容器被用于何种剂型，需选择性检查异常毒性、溶血细胞毒性、眼刺激性、细菌内毒素等项目。

5.常用药品包装材料(1)玻璃药包材

药用玻璃亦即玻璃药包材，是玻璃制品的一个重要组成部分，其性能及质量要求均高于普通的玻璃制品，是药品包装的主要材料。1)玻璃药包材的特点：①化学稳定性高，耐蚀性，与药物相容性较好，吸附小；②保护性能优良，易于密封，不透气，不透湿，有一定强度，能起到保护药品的作用；③表面光滑易于清洗，无毒无异味，安全卫生；④具有良好的耐热性和高熔点，便于消毒；⑤易于造型，品种规格多样；⑥透明性好，美观；⑦对产品商品化的适应性强；⑧价廉易得，可回收再生。

其作为包装材料的主要缺点是:易破碎；有一定耐热性，但不耐温度急剧变化；使用前需清洗、干燥，劳动强度大，不利于药厂GMP的实施；与水、碱性物质长期接触或刷洗、加热灭菌，会使其内壁表面发毛或透明度降低，并且能使玻璃水解，释放出的物质直接影响药物的稳定性、pH和透明度；相对密度大、质重，不便携带；熔制玻璃时能耗大。

2)玻璃药包材的种类及性质：根据线性热膨胀系数和三氧化硼含量的不同，结合玻璃性能要求将药用玻璃分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃和钠钙玻璃四类。玻璃的化学稳定性主要表现在以下几个方面:①水对玻璃的侵蚀：在抵抗水对玻璃的侵蚀时，硼硅玻璃对水的稳定性明显高于钠钙玻璃。药用玻璃材料按颗粒耐水性的不同分为Ⅰ类玻璃和Ⅲ类玻璃。Ⅰ类玻璃即为硼硅类玻璃，具有高耐水性；Ⅲ类玻璃即为钠钙类玻璃，具有中等耐水性。Ⅲ类玻璃制成容器的内表面经过中性化处理后，可达到高内表面耐水性，称为Ⅱ类玻璃容器；但要注意此类玻璃制成的输液瓶仅限于一次使用，如反复使用，在洗瓶及灌装消毒过程中极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降。

②酸对玻璃的侵蚀：硅酸盐玻璃对一般酸性介质(氢氟酸和磷酸除外)具有较好的抗侵蚀能力。由于酸一般是通过酸性溶液中的水的作用侵蚀玻璃，所以浓酸对玻璃的侵蚀能力低于稀酸。③碱对玻璃的侵蚀：硅酸盐玻璃的耐碱性能远不如其耐酸性能和耐水性能。碱溶液有能力将玻璃完全溶解。3)玻璃药包材的应用和注意事项：玻璃容器按制造方法可分为模制瓶和管制瓶。模制玻璃容器瓶特点是价格低廉、强度高。管制瓶是用已拉制成型的各类玻璃管二次加工成型制造的产品，专门用于医药品的包装。管制玻璃容器的特点是质量轻、器壁薄而均匀、外观透明度好，但价格较高且易破碎。模制瓶主要可用作大容量注射液包装用的输液瓶、小容量注射剂包装用的模制注射剂瓶(或称西林瓶)和口服制剂包装用的药瓶；管制瓶则主要用作小容量注射剂包装用的安瓿、管制注射剂瓶(或称西林瓶)、预灌封注射器玻璃针管、笔式注射器玻璃套筒(或称卡氏瓶)，口服制剂包装用的管制口服液体瓶、药瓶等。药用玻璃容器应清洁透明，以利于检查药液的可见异物、杂质以及变质情况，一般药物应选用无色玻璃，当药物有避光要求时，可选择棕色透明玻璃，不宜选择其他颜色的玻璃；应具有较好的热稳定性，保证高温灭菌或冷冻干燥中不破裂；应有足够的机械强度，能耐受热压灭菌时产生的较高压力差，并避免在生产、运输和贮存过程中所造成的破损；应具有良好的临床使用性，如安瓿折断力应符合标准规定；应有一定的化学稳定性，不与药品发生影响药品质量的物质交换，如不发生玻璃脱片、不引起药液的pH变化等。对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。

由于高硼硅玻璃线性热膨胀系数小，耐热冲击性能高，故制作低温冻干粉针瓶比较理想。中硼硅玻璃也称为国际中性玻璃(5.0中性玻璃)，在药包材中用途广泛，国际上注射液一般都采用中性玻璃。低硼硅玻璃是我国特有的药用玻璃产品，由于这种玻璃和国际中性玻璃相比，含硼量较低，线性热膨胀系数较大，耐水性略低，故制作安瓿质量不够理想。与硼硅玻璃相比，钠钙玻璃容易熔制和加工、价廉，多用于制造对耐热性、化学稳定性要求不高的玻璃制品。普通的无色玻璃具有透光性，琥珀色(棕色)玻璃瓶配方中含有铁盐，能阻止波长在nm以下的光透过，但要注意如药品中所含成分受铁的催化将发生反应时，则不能采用琥珀色玻璃；蓝色和绿色的玻璃容器能透过很强的紫外光，如包装光敏性药物，则不能避免药品的光学降解。(2)塑料药包材

塑料是可塑性高分子材料的简称，其由树脂和化学助剂两种主要成分组成。塑料和玻璃相比具有质轻、耐腐蚀、力学性能高、便于封口和成本低等特点，因而近年来被广泛用来包装药品。1)塑料药包材的特点:

①机械性能好，具有一定的强度、弹性、抗压、抗冲击、抗弯曲、耐摩擦、不易破碎；

②化学稳定性好，对一般的酸、碱、盐及包装外部环境中的水、氧气、二氧化碳等各种化学介质均有良好的抗耐能力；③具有一定的阻隔性，选择合适的塑料材料，可以阻隔气体、水分等；

④质轻，其密度约为金属的1/5、玻璃的1/2；

⑤具有良好的加工性能，便于成型、热封和复合；

⑥光学性能优良，可透明也可不透明，印刷和装饰性能良好；

⑦价格便宜，运输成本也较低。其作为药用包装材料的主要缺点是：耐热性和耐寒性和玻璃相比较差，高温容易变形，低温容易变脆；强度和硬度不如金属材料高；大部分塑料包材较玻璃药包材容易透气、透湿，处方的组成中如含有挥发性药品，其可能会通过容器壁而损失；易老化；有些塑料其内部低分子物有可能渗入内装物；可吸收或吸附处方中的成分，如一些防腐剂；缺少适当的灭菌方法；通常所用的塑料助剂有十几类，如增塑剂、热稳定剂、光稳定剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂、抗静电剂等，要注意助剂是否有毒性和刺激性；不易再生，容易造成环境污染。2)塑料药包材的种类及性质：包装常用塑料的种类如下。①聚乙烯(PE)：聚乙烯可按密度和结构的不同，分为高密度聚乙烯(HDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)以及线性低密度聚乙烯(LLDPE)等。HDPE是相对硬和韧的材料、对化学品耐受性强、阻透性好，透明性相对较低；LDPE柔软、透明、热封性能好，但是对气体和气味的阻透性较差；LLDPE韧度、断裂伸长率和阻透性优于LDPE，其厚度比低密度聚乙烯减薄20%，可制成更薄和更柔韧的薄膜，并且热封性很好。

②聚丙烯(PP)：聚丙烯是丙烯的高分子聚合物，外观与聚乙烯相似，但比聚乙烯更轻，是目前塑料中最轻的一种。其有很高的耐化学性；力学性能要优于PE，尤其是具有较好的刚性利抗弯曲性；比PE更透明；防潮能力好，阻气性优于PE，可防止异味通过；耐热性好，能耐沸水煮，可作为需高温消毒灭菌的包装材料；无味、无毒。其缺点是：耐老化性比PE差，常需加入一些抗氧剂；印刷性能不好；耐寒性远不如PE，低温时很脆，不适宜在低温下使用；气密性也不良。双向拉伸的聚丙烯薄膜(BOPP)其透明性、阻隔性等均优于未拉伸的聚丙烯薄膜(CPP)。③聚氯乙烯(PVC)：聚氯乙烯是由氯乙烯单体聚合而成。目前大量的PVC片材被用作片剂、胶囊剂的铝塑泡罩包装的泡罩材料。其透明性好，强度高，印刷性优良。其缺点是：虽然PVC无毒，但氯乙烯单体有致肝癌作用，用于药品包装的PVC片材的氯乙烯单体含量不超过百万分之一；PVC耐热性较差，受热易变形，常需加入稳定剂和增塑剂以降低加工温度和调整PVC的软硬程度，药用PVC片材应注意采用无毒助剂。④聚偏二氯乙烯（PVDC）：聚偏二氯乙烯是偏二氯乙烯(VDC)与氯乙烯(VC)聚合而成。其透明性好，印刷性、热封性能及耐化学性能优异；最突出的特点是具备极低的透水和透氧性能，是性能极佳的高阻隔性材料。其缺点是：和PVC相比热稳定性较差；耐老化性差；其残余的偏氯乙烯单体也有毒性，长期接触有致癌和致畸作用，因而用作药品包装材料时应严格控制其质量，用于药品包装的PDVC片材其偏氯乙烯单体的含量不得超过百万分之三；由于其价格昂贵，在医药包装中主要与PE、PP等制成复合膜，充分发挥其气密性能好的特性，大大改善包装的防潮、隔氧及密封性能。⑤聚酯(PET):聚酯是一种含有酯键的聚合物，是一类树脂的总称。药品塑料包材中的聚酯通常指聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。其具有优良的力学性能，其韧性在常用的热塑性塑料中是最大的，薄膜的拉伸强度与铝箔相似，抗冲击强度为一般薄膜的3～5倍，耐折性好，但耐撕裂强度差；耐化学性能较好，但不耐浓酸和浓碱；耐热性及耐寒性均较好；有较好的气体(氧气、二氧化碳及水汽)阻隔性，属于中等阻隔材料；透明度高、光泽性好，且对紫外线有较好的遮蔽性；无味无毒，卫生安全性好。其缺点是：在热水中煮沸易降解；不能经受高温蒸汽消毒；易带静电；热封性差。

3)塑料药包材的应用及注意事项：塑料能够做成各种规格和形状的塑料瓶和塑料袋，还能与多种包装材料复合制成高性能的复合包装材料。较柔软的包装可以选择低密度聚乙烯。高密度聚乙烯及聚丙烯主要应用于要求具有一定防水性能的硬质容器，其通常对一些易溶解于低密度聚乙烯中的化学品(包括防腐剂)的耐受性强。聚酯是口服液体制剂的玻璃容器的良好替代品。输液用塑料袋使用时可依靠自身张力压迫药液滴出无需形成空气回路，可以避免使用玻璃输液瓶可能造成的二次污染。药用塑料瓶具有质轻、强度高、不易破损、密封性能好、防潮、卫生，符合药品包装的特殊要求等优点，可不经清洗、烘干直接用于药品包装，是一种优良的药用包装容器，广泛用于口服固体药品(如片剂、胶囊剂、颗粒剂等)和口服液体药品(如糖浆剂等)的包装。固体药用塑料瓶生产时一般加入钛白粉或白色母粒，使瓶为白色不透明，对液体药用或需要透明的场合一般加入茶色或其他颜色母粒，使带上一定颜色以阻挡阳光。由于塑料瓶的密封性和水蒸气渗透性，对油脂性、挥发性药品使用塑料瓶包装可能会出现一些问题，如挥发性药品的逸出，塑料中的组分可能被所接触的药品溶出等。(3)金属药包材

金属包装材料，主要是将金属压延成薄片，用于商品包装的一种材料，是传统包装材料之一。1)金属药包材的特点：①具有优良的力学性能，其机械强度优于其他包装材料，其容器可薄壁化，不易破损，适合危险品的包装，便于携带、运输和装卸；②综合保护性能好，阻气性、防潮性、遮光性(特别是阻隔紫外光)优于其他包装材料，耐高温、耐温度与湿度变化、耐虫害，货架期长；③加工成型性能好，金属有良好的延伸性，容易加工成型，且制造工艺成熟，能连续自动化生产；④外表美观，金属表面有特殊的光泽，适应性好，便于将商品包装得外表华丽、美观，提高商品的销售价值；⑤金属易再生利用，污染小。其主要缺点是：化学稳定性差，耐腐蚀性能差；金属材料中含有的铅、锌等重金属离子可影响药品质量并危害人体健康；容器较重，能量消耗大；成本较高等。2)金属药包材的种类及性质：金属种类很多，而包装用的金属材料主要有钢制和铝制包装材料。①镀锡薄钢板(马口铁)：低碳薄钢板(含碳量≤0.25%)具有良好的塑性和延展性，制罐工艺性好，有优良的综合保护性能；但耐蚀性差，易生锈，镀锡后能形成钝化膜可增强抗腐蚀能力。涂酚醛树脂可装酸性制品，涂环氧树脂可装碱性制品。②铝箔：铝箔是一种具有优良特性的重要包装材料，其由电解铝经压延而成，极富延展性，厚薄均匀，作为包装用铝箔厚度均在0.2mm以下。铝箔可单独使用，但更多的是与纸、玻璃纸、塑料薄膜等复合使用。经处理的铝箔有很好的延展性，加工性能好；表面镀锡或涂漆可增加其防腐性，铝表面形成的氧化铝薄膜可防止其继续氧化；其为高阻隔性材料，遮光，有较好的水分及气体阻隔性；有漂亮的金属光泽，装潢适应性好；导热性好，易于杀菌消毒；铝箔无毒，表面极为干净、卫生、任何细菌或微生物都不能在其表面生长；耐热耐寒性好。其缺点是：易被强酸强碱腐蚀；不可热封，除非经涂层或层合；材质较软，强度较低。为了适应药品包装市场的需要，彩色药用铝箔也得到了应用；主要是将各种颜色的颜料或染料均匀分散到保护剂和黏合层体系中，使药用铝箔的保护层和黏合层呈现不同的颜色。

阻隔复合的铝箔要求针孔数少，且针孔孔径尽可能小。因为铝箱针孔是穿透性缺陷，影响铝箔的阻隔性能，尤其是用于药品包装，很容易使氧气光线穿透而使药品的药效降低。因铝箔容易在包装、使用过程中形成针孔而降低其阻隔性能，所以铝箔常与高分子塑料聚合物、纸或其他金属薄板等制成复合材料使用；把铝箔的屏蔽性与纸的强度、塑料的热密封性融为一体，进一步提高了作为包装材料所必需的对水汽、空气、紫外线和细菌等的屏蔽性能，大大拓宽了铝箔的应用市场。3)金属药包材的应用及注意事项：金属作为药包材使用主要有铝箱、金属软管、喷雾罐等三种形式。其中金属软管是一种优良的包装容器，它开启方便，可分批取用内容物，易于控制给药剂量，具有良好的重复密闭性能，并对药品有充分的保护作用，未被挤出的内装物被污染机会比其他包装方式少得多。例如具有稠度的糊剂、凝胶、乳膏或软膏，可以方便地装入软管里。金属软管比塑料软管的阻隔性好，但取出部分内容物后金属软管变瘪，外观不如后者；同时金属软管还需加入树脂内壁涂层来增加化学稳定性。(4)复合包装材料药包材

为了进一步增强包装材料对现代包装的适应性，除了对它们进行多方面的改进外，一个重要的方向就是发展多种复合技术，即设法将几种材料复合在一起，使其兼具不同材料的优良性能。

1)复仓包装材料药包材的特点：①综合性能好，具有构成复合薄膜的所有单膜的性能，并具有某些特殊性能。即通过对原材料的选择、各组分分布设计和工艺条件的保证等，使原组分材料优点互补，来满足药品包装所需的各种要求和功能，提高综合保护性；②改进包装材料的耐水性、耐油性、耐药品性；③增强对气体、气味、水分、光的阻隔性；④增强对虫、尘、微生物的防护性能；⑤复合薄膜的强度均高于所有基膜强度，故其机械适应性更强，增强刚性和耐冲击性；⑥改善加工适用性，易成型、易热封、尺寸稳定并规格多样；⑦改善耐热、耐寒性能；⑧具有良好的印刷及装饰效果，且卫生可靠；⑨适于单剂量包装，方便开启并具有触动标识作用；10可通过选择不同复合材料及复合形式，来节省材料，降低能耗和成本。其主要缺点是其为多种材料制成，回收利用时分离困难，回收再利用性差。

2)复合包装材料药包材的种类及性质：内层要求安全无毒，无味、化学惰性不与包装物发生作用，具有良好的热封性或黏合性，常用材料有PE、CPP、EVA等。外层要求光学性能好、有优良的印刷装潢性，较强的耐热性、耐摩擦、具有较好的强度和刚性，常用的材料有BOPET、BOPP、纸、PT、BOPA等。如果要求较高的阻隔性，还可加上高阻隔的中间层或增加层数。中间阻隔层要求能很好地阻止内外气体或液体等渗透，避光性好(透明包装除外)，常用材料有铝或镀铝膜、EVOH、PVDC等。如果两种复合材料的相容性好，则可以直接复合；如复合材料之间相容性较差，则需要使用适当的黏合剂。塑料与铝箔无相容性，因此必须使用黏合剂。黏合剂的品种常因复合材料的用途不同而不同。3)复合包装材料药包材的应用与注意事项

①药品泡罩包装技术：药品泡罩包装技术是指将药品封合在用透明塑料薄片形成的泡罩与底板(用纸板、塑料薄膜或薄片、铝箔或它们的复合材料制成)之间的一种包装方法。药品的泡罩包装又称水泡眼包装，简称PTP(pressthroughpackaging)，是药品单剂量包装的主要形式之一，适用于片剂、胶囊、栓剂、丸剂等固体制剂药品的机械化包装。国内也有使用于膏剂的包装，但该膏剂必须是非有机溶剂型或很弱的有机溶剂型。②条形包装：条形包装也称窄条包装是单剂量包装的另一种形式。其与泡罩包装相似，是由再生纤维素、纸、塑料、铝箔或任何它们的复合物制成的一层或两层膜片制成，药品插入与加热平板或滚筒上的凹槽相对应的泡眼，两个内层可通过加热或压力封合，药品之间存在齿痕，形成的一种单位包装形式。取用药品时，可沿着齿痕撕开条形包装即可。其具有良好的易撕性，方便消费者取用产品；良好的气体、水汽阻隔性，保证内容物较长的保质期；良好的降解性，有利于环保；适用于泡腾剂、胶囊等药品的包装。窄条包装的生产效率通常比泡罩包装低，所占据的容积也更大。其成本与玻璃容器相当，这主要取决于所用材料，生产速率及产品的尺寸。此外，要注意的是泡罩和窄条包装的产品水平放置时所需起的保护作用很小。因为顶部的重量完全由产品承受。而竖直放置不仅可使包装材料的强度最大，还可消除对产品的直接挤压。

三、药物稳定性及有效期

药物稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。通过稳定性试验，考察药物不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下制剂特性随时间变化的规律，以认识和预测制剂的稳定趋势，以制剂生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。

药物制剂稳定性变化一般包括化学、物理和生物学三个方面。

（1）化学不稳定性

指药物由于水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧，以及药物相互作用产生的化学反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。

（2）物理不稳定性

指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。制剂物理性能的变化，不仅使制剂质量下降，还可以引起化学变化和生物学变化。

（3）生物不稳定性

指由于微生物污染滋长，引起药物的酶败分解变质。可由内在和外在两方面的因素引起。内在因素主要系指某些活性酶的作用，使某些成分酶解。其外在因素一般是指制剂由于受微生物污染，引起发霉、腐败和分解，其结果可能产生有毒物质，降低疗效或增加不良反应，使服用剂量不准确，甚至不能供药用，危害性极大。

（一）药物的化学降解途径

药物由于化学结构的不同，外界环境不同，可发生不同类型的降解反应，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。药物的降解过程比较复杂，有时一种药物可能同时或相继产生两种或两种以上的降解反应。

1.水解

　　水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。

　　（1）酯类药物的水解

含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后，易发生水解反应，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，反应还可加速。

盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。水解时，盐酸普鲁卡因在酯键处断开，分解成对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用；对氨基苯甲酸还可继续发生氧化，生成有色物质，同时在一定条件下又能发生脱羧反应，生成有毒的苯胺，苯胺又可继续被氧化，这是盐酸普鲁卡因注射液变黄的主要原因。普鲁卡因的水解与溶液的pH有关，其最稳定的pH为3.5左右。

属于这类水解的药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。

　　内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。

　　（2）酰胺药物的水解

酰胺类药物水解后生成酸与胺。属于这类的药物有青霉素类、头孢菌素类、氯霉素、巴比妥类等。此外，如利多卡因、对乙酰氨基酚等也属于此类药物。

①青霉素和头孢菌素类：

这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。氨苄西林在中性和酸性溶液中的水解产物为α-氨苄青霉酰胺酸。氨苄西林在水溶液中最稳定的pH为5.8，pH6.6时t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄西林钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，不建议配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。乳酸钠注射液对本品水解具有显著的催化作用，二者不能配合使用。青霉素V碳6位侧链上的苄基甲酰胺基被苯氧乙酰胺基取代，增加了稳定性，不易被胃酸破坏，可供口服，且在血中有效浓度维持时间也较长。

　　头孢菌素类药物应用日益广泛，由于分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。如头孢唑林钠在酸与碱中都易水解失效，水溶液pH4～7较稳定，在pH4.6的缓冲溶液中t0.9约为90小时（t0.9指药物降解10%所需时间）。本品在生理盐水和5%葡萄糖注射液中，室温放置5天仍然符合要求，虽然pH略有上升，但仍在稳定pH范围内。庆大霉素、维生素C注射液对本品稳定性无显著影响，故头孢唑林钠可与这些药物配合使用。

②氯霉素：

氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。

在pH2～7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6时最稳定，在pH2以下或pH8以上水解作用加速，而且在pH8以上还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液℃加热，氨基物可进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对分解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。

目前常用的氯霉素制剂主要是氯霉素滴眼液，处方有多种，其中氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，如调整缓冲剂用量，使pH由原来的6.4降到5.8，可使本制剂稳定性提高。氯霉素溶液可用℃、30分钟灭菌，水解3%～4%；以同样时间℃热压灭菌，水解达15%，故不宜采用。

③巴比妥类：

也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，不易水解。

（3）其他药物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖尿苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月，常制成注射粉针剂使用。另外，如维生素B、地西泮、磺苷等药物的降解，也主要是由于水解作用。

2.氧化

氧化也是药物降解的主要途径之一。失去电子为氧化，脱氢也为氧化。药物氧化分解通常是自氧化过程，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。药物的氧化过程与化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量。

　　（1）酚类药物

这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。

　　（2）烯醇类药物

维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂，在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3-二酮古洛糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。

　　（3）其他类药物

芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳碳双键的药物，如维生素A或维生素D的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。

3.其他反应

　　（1）异构化

异构化分为光学异构和几何异构两种。通常药物的异构化使生理活性降低甚至没有活性，所以在制备和贮存中应注意防止。

光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构作用。如左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后只有50%的活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。差向异构化是指具有多个不对称碳原子的基团发生异构化的现象，例如毛果芸香碱在碱性pH时，α-碳原子差向异构化后生成异毛果芸香碱。

有些药物其反式与顺式几何异构体的生理活性有差别，例如维生素A除了易氧化外，还可能发生几何异构化，其活性形式是全反式，若转化为2，6位顺式异构体，其生理活性会降低。

　　（2）聚合

是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。例如氨苄西林钠的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物。这种高聚物可透发和导致变态反应（过敏反应）。塞替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇为溶剂制成注射液，可避免聚合。

　　（3）脱羧

对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。前面提到的普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧也属于此类反应。

（二）影响药物制剂稳定性的因素

　　影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和外界因素。

1.处方因素对药物制剂稳定性的影响

　　（1）pH的影响

许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。

　　确定最稳定的pH（以pHm表示）是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。pHm一般是通过实验求得，在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。

　　（2）广义酸碱催化的影响

按照BrOnsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫作广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等，均为广义的酸碱，对某些药物的水解有催化作用。例如磷酸盐、醋酸盐缓冲剂对青霉素G水解的影响比枸橼酸盐大。一般缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。

（3）溶剂的影响

溶剂对药物稳定性的影响比较复杂，其对药物水解影响较大。溶剂的介电常数对离子与带电荷的药物间反应的影响可用公式表示lgK=lgK∞-K，ZAZB/ε

　　式中，K为速度常数，ε为介电常数，K∞为溶剂ε趋向∞时的速度常数，ZA、ZB为物质A和物质B所带的电荷。对于一个给定系统，在固定温度下K，是常数。因此，以lgK对1/ε作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，如OH-催化水解苯巴比妥阴离子，则lgK对1/ε作图所得直接的斜率是负值。在处方中采用价电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂，例如丙二醇（60%）可使注射液稳定性提高。25℃时的t0.9可达1年左右；相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物催化，则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。

　　（4）离子强度的影响：

制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如电解质调节等渗，抗氧剂防止药物的氧化，缓冲剂调节溶液pH等。溶液的离子强度对降解速度的影响可用公式说明：lgK=lgK0-1.02ZAZB√μ

　　式中，K为降解速度常数；K0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数；μ为离子强度；ZAZB为溶液中药物所带的电荷。以lgK对μ作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到μ=0可求得K0，若药物与离子带相同电荷时，斜率为正值，则降解速度随离子强度增加而增加；若药物与离子带相反电荷，斜率为负值，离子强度增加，则降解速度降低；若药物是中性分子，斜率为0，此时离子强度与降解速度无关。

（5）表面活性剂的影响：

一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使其稳定性增加，例如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30℃时t1/2为20小时，不加十二烷基硫酸钠时则约为1小时。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，苯佐卡因增溶于胶束中，在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻碍OH-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，加入表面活性剂的浓度必须在临界胶束浓度以上，否则起不到增加稳定性的作用。此外，表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快，如聚山梨酯80使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。

　　（6）处方中基质或赋形剂的影响：

一些半固体制剂，如软膏剂、霜剂中药物的稳定性与制剂处方的基质有关。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，因此阿司匹林片只能使用影响较小的滑石粉或硬脂酸。

2.外界因素对药物制剂稳定性的影响

　　（1）温度的影响

一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。Arrhenius方程描述了温度与反应速度之间的定量关系，反应速度常数的对数与热力学温度的倒数成线性关第（斜率为负值），即随着温度升高，反应速度常数增大。它是药物稳定性预测的主要理论依据。

　　（2）光线的影响

光是一种辐射能，光线的波长越短，能量越大，光线提供的能量可激发氧化反应，加速药物的降解。许多酚类药物在光线作用下易氧化，如肾上腺素、吗啡、苯酚、可待因等。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。药物结构与光敏感性有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。常见的对光敏感的药物有：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、维生素B2、氢化可的松、泼尼松、叶酸、维生素A、维生素B1、辅酶Q10、硝苯地平等。其中硝普钠对光极不稳定，临床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。

（3）空气（氧）的影响

大气中的氧是引起药物氧化变质的重要因素。大多数药物的氧化反应往往是含自由基的自氧化反应，少量的氧就能引发反应的开始。因此易氧化的药物在开始配制制剂时，就应控制氧含量。大气中的氧约占总体积的21.0%，氧进入制剂主要有两条途径：

一是由水带入，氧在水中有一定的溶解度。在平衡时，0℃为10.19ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，℃几乎为0。

二是制剂的容器空间内留存的空气中的氧。因此，对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。

　　（4）金属离子的影响

微量金属离子对自氧化反应有明显的催化作用，如0.2mmol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化的作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。

（5）湿度和水分的影响

空气湿度与物料含水量对固体药物制剂的稳定性有较大影响。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素G钠盐、氨苄西林钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。例如氨苄西林钠极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶解。因此，这些原料药物的水分含量必须特别注意，一般水分含量在1%左右比较稳定，水分含量越高分解越快。

（6）包装材料的影响

药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、湿度及空气（氧）的影响。包装材料与制剂稳定性的关系十分密切，特别是直接接触药品的包装材料。玻璃、塑料、金属和橡胶均是药剂上常用的包装材料。包装设计既要考虑外界环境因素也要考虑包装材料与制剂成分的相互作用对制剂稳定性的影响，否则最稳定的处方、剂型也得不到安全有效的产品。

（三）药物制剂稳定化方法

1.控制温度

药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、干燥、灭菌等操作，此时应考虚温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。如对热不稳定的药物灭菌时，一般应选择高温短时间灭菌，灭菌后迅速冷却。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，则采用无菌操作及冷冻干燥。在药品贮存过程中，也要根据温度对药物稳定性的影响来选择贮存条件。

2.调节pH

pH对药物的水解有较大影响。对于液体药物，根据实验可得药物的pHm，然后用适当的酸、碱或缓冲剂调节溶液pH至pHm范围。如果存在广义酸碱催化的情况，调节pH的同时，还应选择适宜的缓冲剂。固体制剂和半固体制剂中的药物若对pH较敏感，在选择赋形剂或基质时应注意。

3.改变溶剂

在水中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性溶剂，或在水溶液中加入适量的非水溶剂可延缓药物的水解，减少药物的降解速度。

4.控制水分及湿度

固体制剂应控制水分含量，生产时应控制空气或环境相对湿度，还可通过改进工艺，减少与水分的接触时间。如采用干法制粒、流化喷雾制粒代替湿法制粒，可提高易水解药物片剂的稳定性。

5.遮光

光敏感的药物制剂，制备过程中要遮光操作，并采用遮光包装材料及在遮光条件下保存。如采用棕色玻璃包装或在包装容器内衬垫黑纸等。

6.驱逐氧气

将蒸馏水煮沸5分钟，可完全除去溶解的氧，但冷却后空气中的氧仍可溶入，应立即使用，或贮存于密闭的容器中。也可在溶液中和容器空间通入惰性气体，如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。另外，惰性气体的通入充分与否，对成品的质量影响很大，有时同一批号的注射液，色泽深浅不一，可能与通入气体的多少不同有关。

对于固体制剂，为避免空气中氧的影响，也可以采用充氮气或真空包装。

7.加入抗氧剂或金属离子络合剂

抗氧剂本身是强还原剂，遇氧后首先被氧化，消耗周围环境中的氧，从而保护药物免受氧化。抗氧剂根据其溶解性能可分为水溶性和油溶性两种。常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、半胱氨酸等。常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、2，6-二叔丁基对甲酚（BHT）、维生素E等。选用抗氧剂时应考虚药物溶液的pH及其与药物间的相互作用等。焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液；亚硫酸钠常用于偏碱性药物溶液；硫代硫酸钠在酸性药物溶液中可析出硫细颗粒沉淀，故只能用于碱性药物溶液。亚硫酸氢钠可与肾上腺素在水溶液中形成无生理活性的磺酸盐化合物；亚硫酸钠可使维生维B1分解失效，亚硫酸氢盐能使氯霉素失去活性。氨基酸类抗氧剂无毒性，作为注射剂的抗氧剂尤为合适。油溶性抗氧剂适用于油溶性药物如维生素A、维生素D制剂的抗氧化。

由于金属离子能催化氧化反应的进行，因此易氧化药物在制剂过程中所用的原辅料及器具均应考虑金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程避免使用金属器皿，必要时还要加入金属离子络合剂。常用的金属离子络合剂有依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等，依地酸二钠最为常用，其浓度一般为0.%～0.05%。金属离子络合剂与抗氧剂联合使用效果更佳。

8.稳定化的其他方法

（1）改进剂型或生产工艺：

①制成固体制剂：凡在水溶液中不稳定的药物，制成固体剂型可显著改善其稳定性。供口服的有片剂、胶囊剂、颗粒剂等；供注射的无菌粉针剂，是目前青霉素类、头孢菌素类抗生素的基本剂型。还可制成膜剂，如硝酸甘油制成片剂的过程中，药物的含量和均匀度均降低，将其制成膜剂，由于成膜材料聚乙烯醇对硝酸甘油的物理包覆作用使其稳定性提高。

②制成微囊或包合物：采用微囊化和包合技术，可防止药物因受环境中的氧气、湿度、水分、光线的影响而降解，或因挥发性药物挥发而造成损失，从而增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊后稳定性提高，维生素C、硫酸亚铁制成微囊，可防止氧化。如易氧化的盐酸异丙嗪制成β-环糊精包合物，稳定性较原药提高；苯佐卡因制成β-环糊精包合物后，减小了其水解速度，提高了稳定性。

③采用直接压片或包衣工艺：对一些遇湿热不稳定的药物压片时，可采用粉末直接压片、结晶药物压片或干法制粒压片等工艺。包衣也可改善药物对光及湿热的稳定性，如氯丙嗪、异丙嗪、对氨基水扬酸钠等，均制成包衣片；维生素C用微晶纤维素和乳糖直接压片并包衣，其稳定性提高。

　　（2）制备稳定的衍生物：药物的化学结构是决定制剂稳定性的内因，不同的化学结构具有不同的稳定性。对不稳定的成分进行结构改造，如制成盐类，酯类，酰胺类或高熔点衍生物。可以提高制剂的稳定性。将有效成分制成前体药物，也是提高其稳定性的一种方法。

　　（3）加入干燥剂及改善包装：易水解的药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质起到干燥剂的作用，吸收药物所吸附的水分，从而提高了药物的稳定性。如用3%二氧化硅作干燥剂可提高阿司匹林的稳定性。

　　

（四）药物稳定性试验方法

1.影响因素试验

影响因素试验亦称强化试验，是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察影响药物稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据。影响因素试验采用一批样品进行，将原料药供试品置适宜的开品容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，在规定时间内取样，检测其含量，并与0天比较。

2.加速试验

为了能在较短时间内预测产品在常温条件下的质量稳定情况，或需要通过改进处方、生产工艺和包装条件来提高药品质量稳定性等，均可考虑采用加速试验法。

加速试验法即在超常试验条件下进行试验，以预测药品在常温条件下的稳定性。加速试验法是以化学动力学理论为依据的，即认为药物制剂内成分的含量降低与该成分的分解速度有关，分解的速度越快，则在一定的时间内该成分的浓度下降越多，因此可以用该成分的分解速度来推算该成分的浓度降低到某一程度所需时间。

3.长期试验（留样观察法）

将样品在接近实际贮存条件下贮藏，每隔一定时间取样，按规定的考察项目，观察测试样品的外观质量和内在质量，根据考察结果，确定样品的有效期。鉴于包装容器、包封及贮存条件对制剂稳定性有影响。这种方法符合实际，结果可靠，简单易行，但费时较长，不能及时掌握制剂质量变化的速度和规律，不利于产品开发，同时也不易及时发现和纠正影响制剂质量稳定性的条件和因素。

（五）药品有效期

药品有效期是指该药品被批准使用的期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限，它是控制药品质量的指标之一。

对于药物降解，通常用降解10%所需的时间（称为十分之一衰期，记作t0.9）定义为有效期。恒温时，t0.9=0./k。或中，k为降解速度常数，单位h-1。

　　药品标签中的有效期应当按照年、月、日的顺序标注，年份用四位数字表示，月、日用两位数表示。其具体标注格式为“有效期至XXXX年XX月”或者“有效期至XXXX年XX月XX日”；也可以用数字和其他符号表示为“有效期至XXXX.XX.”或者“有效期至XXXX/XX/XX”等。

　　有效期若标注到日，应当标注为起算日期（生产日期或生产批号，通常为生产日期）对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月。例如，若某药品的有效期是24个月，生产日期为年07月09日，则该药品的有效期可标注为“有效期至年07月08日”或“有效期至年06月”。

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